N-甲基基團廣泛存在於各種生物活性分子和藥物分子中，甲基化前後對於分子的物理和化學性質有顯著的影響，因此N-甲基化反應受到了廣泛的關註📌🗻。甲醇作為一種綠色可再生的C1源🙅‍♀️，已經在芳香族伯胺的N-單甲基化反應中得到了深入的研究👨‍🦰🙆🏽‍♀️。然而在與親核性更強的脂肪族伯胺反應時，除了會生成N-單甲基化的產物👇🏽，還會有甲酰化以及雙甲基化的副產物。在此前的報道中💁🏽，可以在反應體系中引入高壓氫氣（40 bar）來抑製胺和甲醇脫氫生成的甲酰胺🚒，從而提高反應的選擇性。但是高壓氫氣的使用導致了操作上的不便，需要在高壓釜反應器中進行反應。另外較高的氫氣壓力也抑製了催化劑的甲醇脫氫活性，這需要較高的催化量來補償🙆🏽‍♂️。

圖1.堿和原位生成的氫氣協同抑製甲酰胺副產物

       本文使用豐產金屬Mn催化劑和碳酸鹽🏌🏻‍♀️，在不需要外加的高壓氫氣條件下🆘，高選擇性的實現了脂肪族伯胺的N-單甲基化反應🚵‍♀️。碳酸鹽在抑製甲酰胺副產物中起到了主要的作用，原位生成的低壓氫氣對於甲酰胺可能也有一定的抑製作用。該方案具有較好的底物普適性(>50 examples)和官能團兼容性。用氘代甲醇（約7.5 eq.）替代甲醇進行反應🛸，可以得到N-單氘甲基化的藥物分子，並且具有較高的氘代率（91%-94%），顯示出極好的應用前景✋🏼。

圖2.氘甲基化藥物的合成

       機理研究表明，胺在和甲醇反應時存在脫氫甲酰化和脫水還原甲基化的競爭反應，甲酰胺int-a和int-b即使在反應中生成，也會在堿的作用下發生醇解💿，重新生成胺（a）或者N-甲基胺（b）。酰胺醇解生成的甲酸甲酯未被檢測到，而是檢測到了甲酸鹽的生成，可能是由於生成的甲酸甲酯進一步水解生成了甲酸鹽，避免甲酸甲酯重新與胺反應。反應中原位生成的低壓氫氣對於甲酰胺可能也有一定的抑製作用，但是效果要比甲酰胺醇解的效果差。

圖3.反應機理

       這一研究成果近期發表於Angewandte Chemie International Edition（DOI：10.1002/anie.202318763），沐鸣平台為該論文第一單位👩🏻‍🎤，碩士生紀佳樂是該論文的第一作者🌚，塗濤教授是論文的通訊作者。本項目得到了國家自然科學基金的資助支持。